Identifican falla en una proteína del colesterol 'bueno' que predispone al riesgo cardiovascular

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Colaboración internacional con participación de especialistas del CONICET descubrió un defecto en la estructura de una mutación que hasta ahora siempre se había buscado a nivel de su funcionamiento

De izquierda a derecha: Alejandra Tricerri, Ivo Díaz Ludovico, Marina González y Nahuel Ramella, autores de la novedad científica. Crédito de la imagen: Fotografía CONICET / Rayelen Baridon

Hipertensión arterial, triglicéridos y colesterol altos, tabaquismo, obesidad, entre otros. Son los principales factores relacionados a la aterosclerosis, una enfermedad que deriva en la formación y acumulación de placas de grasa en las arterias, causando paulatinamente su estrechamiento y endurecimiento, dando lugar a su vez a obstrucciones o bloqueos del flujo sanguíneo. ¿Lo que sigue? Infartos o accidentes cerebrovasculares.

Herencia y ¿epigenética?
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Más allá de los hábitos y conductas posibles de detectar y revertir, algunas de las causas son silenciosas y capaces de pasar inadvertidas durante mucho tiempo, solo para hacerse evidentes con un evento devastador y casi siempre irreversible. Es el caso de los rasgos congénitos, esas características o anomalías presentes desde el nacimiento, y que muchas veces esconden riesgos eventuales de diversa índole. La posibilidad de comprenderlos para lograr controlarlos o frenarlos es una cuestión que entusiasma a científicos y científicas de todo el mundo, y por estos días un equipo argentino celebra un importante hallazgo alcanzado junto a colegas estadounidenses y publicado en la revista Journal of Lipid Research.

Dedicados por muchos años a estudiar una variante –o mutación– de la proteína APOA1, principal componente de la lipoproteína de alta densidad HDL, más conocido como colesterol “bueno”, los autores de esta nueva investigación seguían sin descubrir dónde estaba la falla que la hacía patogénica, es decir, capaz de causar enfermedades. Porque no había, ni hay duda: el porcentaje de la población que porta esta mutación desarrolla complicaciones cardiovasculares como la aterosclerosis en etapas tempranas de la vida. “Desde que se la descubrió en 1982 hasta ahora, no se lograba descifrar la causa subyacente que conecta esta mutación a los síntomas observados en pacientes”, señalaron Ivo Díaz Ludovico, becario del CONICET al inicio de la investigación, y Marina González, investigadora del organismo, ambos en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET-UNLP).

La mutación de la proteína está vinculada a una mayor predisposición a sufrir enfermedades cardiovasculares a edades tempranas. Crédito de la imagen: Fotografía CONICET / Rayelen Baridon

En tanto la mayoría de los estudios científicos sobre el tema se concentraban en revisar minuciosamente las funciones de esta proteína, Díaz Ludovico y sus colegas pusieron el foco en su estructura, y fue recién entonces que, luego de someterla a una combinación de técnicas de biofísica avanzada y análisis clásicos, detectaron la alteración que, sostienen, sería la causante escondida de la falla en su funcionamiento. Según indicó González, “en el laboratorio del INIBIOLP sólo se habían estudiado algunos aspectos de la función de la proteína mutada y habíamos observado que no podía remover colesterol de las células como lo hace la proteína normal”.

“La función principal de APOA1 es el transporte reverso del colesterol, un proceso en el cual el HDL recoge los lípidos acumulados en las arterias y los lleva al hígado para su excreción. Es un mecanismo esencial para prevenir la aterosclerosis”, explicó Alejandra Tricerri, investigadora del CONICET en el INIBIOLP. “Cuando se detectó esta variante de APOA1, que tiene una incidencia poblacional relativamente alta, comenzaron a hacerse estudios de laboratorio para encontrar el problema en su funcionalidad, pero los resultados fueron variados: a veces interactuaba de manera incorrecta con ciertas enzimas, en otros reportes se veía alterada una parte distinta del proceso biológico, pero no siempre. Y por eso a Ivo se le ocurrió analizar qué pasaba en la propia estructura de la proteína”. En la actualidad, las técnicas de referencia para el estudio estructural de proteínas –concretamente cristalografía de rayos X o resonancia magnética nuclear– no pueden aplicarse a la APOA1 por ciertas limitaciones intrínsecas de la molécula. El equipo del INIBIOLP se propuso entonces desarrollar distintas estrategias y probar otras metodologías nunca antes utilizadas para estudiar esta variante.

Ivo Díaz Ludovico en el laboratorio del INIBIOLP, donde se gestó la idea de buscar la falla a nivel de la estructura de la proteína. FOTOS: CONICET Fotografía/ Rayelen Baridon.

Ivo Díaz Ludovico en el laboratorio del INIBIOLP, donde se gestó la idea de buscar la falla a nivel de la estructura de la proteína. Crédito de la imagen: CONICET Fotografía/ Rayelen Baridon.

Así, Díaz Ludovico se contactó con el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de la Universidad de Cincinnati, Estados Unidos, un espacio de investigación con una vasta experiencia en el estudio de problemas estructurales de las proteínas, donde pusieron en práctica un entrecruzamiento químico seguido por una espectrometría de masas, mediante la cual lograron detectar que la estructura de esta variante de APOA1 era anómala comparada con la proteína nativa, es decir, sin la mutación. “La falla más importante la vimos en su interacción con más moléculas de APOA1, es decir su autoasociación, un aspecto fundamental para esta proteína”, subrayó Díaz Ludovico. Y añadió que “en su estructura monomérica, es decir cuando es ella solita, ya presenta aberraciones, es decir anomalías importantes. Si bien esto no explica per se su patogenicidad, es un fuerte indicador de que la disfunción estaría a nivel de la estructura”. El equipo tiene algunas hipótesis de lo que podría suceder posteriormente, aunque aclara que todavía hacen falta estudios para comprobarlas o refutarlas. Por un lado, sospechan que la proteína en este estado podría ser más propensa a una interacción descontrolada y, por otro, que no lograría la forma adecuada que tiene que tener para cumplir esa función de colesterol “bueno”.

“Esta interacción deficiente consigo misma podría dar lugar a agregaciones anómalas, una especie de semilla que ya desde su origen es incapaz de generar estructuras funcionales”, explicó Tricerri. La segunda de las hipótesis, por su parte, tiene que ver concretamente con el transporte del colesterol acumulado en las arterias, que el colesterol “bueno” engloba para llevar al hígado. “El HDL vacío tiene forma de un disco y, al cargarse con los lípidos y grasas, se rellena y adquiere un formato esférico para transportar la mayor cantidad posible. Pero este fenómeno depende de la autoasociación de APOA1 durante el proceso y, si eso fue deficiente, es probable que no se alcance la forma o el tamaño del HDL adecuados para una correcta remoción”, expresó Díaz Ludovico. Un punto que resaltan los autores de la investigación es que esta proteína tiene muchas otras mutaciones conocidas, algunas patológicas, y que normalmente repiten patrones, con lo cual descubrir el problema en esta variante en particular podría servir para explicar la causa de otros problemas de salud.

Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en el mundo y, como se mencionó, su progresión es lenta y silenciosa. La mayor parte de los reportes de esta variante de APOA1 corresponden a personas que presentan aterosclerosis avanzada en edades jóvenes y sin tener factores de riesgo como obesidad o hipertensión. “Lamentablemente hoy no se sabe la incidencia de esta variante en Argentina y, cuando se detecta algún síntoma, se indica medicación pero no se estudian las causas profundas a nivel de la biología celular, como en este caso”, expresó Tricerri. Díaz Ludovico añadió que “conocer la explicación de una patología permite entender por qué algo funciona mal, pero también los motivos que subyacen al buen funcionamiento, entonces estas conclusiones pueden tener relevancia traslacional, es decir aplicables a la medicina clínica, y convertirse en aportes concretos para el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas”.

Cita
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El estudio The congenital APOA1 K107del mutation disrupts the lipid-free conformation of monomeric APOA1 and impairs oligomerization (La mutación congénita APOA1 K107del altera la conformación libre de lípidos del APOA1 monomérico y perjudica la oligomerización) fue publicado en Journal of Lipid Research. Autores: Ivo Díaz Ludovico, Marina C. González, Horacio A. Garda, Romina F. Vázquez, Sabina Maté, María A. Tricerri, Nahuel A. Ramella, Shimpi Bedi, Jamie Morris, Scott E. Street, Esmond Geh, Geremy C. Clair, W. Sean Davidson & John T. Melchior.
El artículo Identifican la falla en una proteína del colesterol “bueno” que predispone al riesgo cardiovascular, con la firma de Mercedes Benialgo fue publicado en la sección de noticias del CONICET